涨知识!3分钟了解蛋白酶体抑制剂的研发现状

娱乐场所条例 www.wqget.tw 在过去的几十年里,人们逐渐意识到,蛋白酶体在某些癌症类型中可以成为潜在的成药靶点。2003年,首款蛋白酶体抑制剂获批上市。随后,这一领域陷入了接近10年的沉默,直到2012年,第二款针对这一复合体的新药才来到患者身边。这类新药能治疗怎样的疾病?它有怎样的瓶颈?未来的研发潜力又是如何?在这篇文章中,我们将为各位读者整理相关的数据。

什么是蛋白酶体?

在细胞内,每时每刻都会合成大量新的蛋白质,也有大量旧的蛋白质会被降解。为了维持细胞的正常工作,蛋白质水平的动态稳定至关重要。在细胞内,大部分蛋白是由泛素-蛋白酶体系统降解的——细胞如果觉得一个蛋白已经失去了作用,就会给它打上泛素的“标签”。这就好像是快递单一样,把蛋白送往蛋白酶体这个“垃圾处理厂”。在那里,蛋白质会被降解成多肽,供细胞重复利用。

▲蛋白酶体的作用机理(图片来源:参考资料[1])

治疗癌症的革命性新药

多发性骨髓瘤是蛋白酶体抑制剂可以大展身手的疾病领域。人们发现多发性骨髓瘤细胞对蛋白酶体的活性有很高的依赖性——这些细胞会产生大量异常蛋白,为细胞带来了巨大的压力。因此,多发性骨髓瘤细胞会开足蛋白酶体工厂的马力,清除体内的异常蛋白。如果我们抑制蛋白酶体的功能,就会让癌细胞不堪重负,最终崩溃和死亡。

在实际应用中,蛋白酶体抑制剂的效果可谓是“革命性”。2003年,美国FDA批准了第一款蛋白酶体抑制剂bortezomib。它能将多发性骨髓瘤患者的生存期提高2-3倍!

获批的蛋白酶体抑制剂

目前,一共三款蛋白酶体抑制剂得到了美国FDA的批准,它们分别是:

新药名称:Velcade(bortezomib)

研发公司:Millennium Pharmaceuticals

上市年份:2003

作用机理:Bortezomib中的硼原子能结合26S蛋白酶体的催化位点,抑制其活性。

新药名称:Kyprolis(carfilzomib)

研发公司:Onyx Pharmaceuticals

上市年份:2012

作用机理:Carfilzomib能不可逆地结合20S蛋白酶体,抑制它的胰凝乳蛋白酶活性。

新药名称:Ninlaro(ixazomib)

研发公司:武田(Takeda)

上市年份:2015

作用机理:Ixazomib可选择性地结合蛋白酶体的PSMB5亚基,抑制它的活性。从机理上看,ixazomib与bortezomib较为一致。但ixazomib是首款可口服的蛋白酶体抑制剂。

蛋白酶体抑制剂研发管线

Clinicaltrials.gov的数据表明,数款蛋白酶体抑制剂正在临床研究之中。它们有望在未来进一步扩充这类新药的数量。

新药名称:Marizomib

研发公司:Celgene

临床阶段:3期

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作用机理:Marizomib是一种全新的蛋白酶体抑制剂,可以透过穿透血脑屏障进入大脑。它能够抑制蛋白酶体的所有三个亚基。最初,它曾用于多发性骨髓瘤的治疗。在Celgene收购这款药物后,决定将其用于胶质母细胞瘤的治疗。

新药名称:Oprozomib

研发公司:Amgen

临床阶段:1/2期

治疗疾?。憾喾⑿怨撬枇?/p>

作用机理:Oprozomib也是一款口服的蛋白酶体抑制剂,它能抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶活性。

蛋白酶体抑制剂的耐药性

由于作用机理较为单一,蛋白酶体抑制剂也容易产生耐药性。一般来说,蛋白酶体抑制剂的耐药性可以分为以下几种:基因突变导致蛋白酶体与抑制剂的结合能力下降;基因突变导致蛋白酶体亚基表达量上升,让抑制剂失去效果;特定蛋白的表达让抑制剂在癌细胞周围的浓度下降。

蛋白酶体抑制剂的组合疗法

为了进一步提高蛋白酶体抑制剂的疗效,诸多医药公司正在开发组合疗法,常见组合为与来那度胺和地塞米松联用。此外,BCL-2抑制剂Venetoclax、免疫调节剂Pomalyst、CD319抑制剂Empliciti、乃至PD-1抑制剂也都是可用的选择。

另外一些组合疗法则包括了新颖的药物或医疗设备,譬如HIV蛋白酶抑制剂nelfinavir、抗肿瘤电场设备Optune也有望与蛋白酶体抑制剂形成组合。

随着人们对于疾病成因了解的逐渐加深,可以想象,蛋白酶体作为一类重要靶点,未来有望在更多疾病领域展现自己的潜力。无论是血液癌症还是实体肿瘤,我们期待蛋白酶体抑制剂能为患者带来新的希望。